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    2. 百年足跡,光榮夢想:人類基因組草圖完成21周年

      導語:在建黨100周年之際,我們迎來人類基因組草圖完成21周年。作為20世紀人類三大科學工程之一,2000年6月26日,中美英日德法六國宣布人類基因組工作草圖繪制完成,中國是參與的唯一發展中國家。這離不開黨和國家的支持,離不開楊煥明等科學家和團隊的勵精圖治,離不開吳瑞、羅會元、夏家輝、曾溢滔等遺傳學先驅的積累。值此紀念日,基因慧邀請業內近20位專家回顧和展望基因科技的光榮夢想。


      文章 | 基因慧??編輯 | 吳兮


      圖:人類基因組計劃(來源/Science)

      作為20世紀人類三大科學工程之一的人類基因組計劃(Human Genome Project, HGP),匯集6個國家的力量,花費27億美元,歷時16年(1990年啟動,2006年完成最后一條染色體基因測序)完成。21年前的今天,HGP宣布完成人類基因組草圖(次年2月發布于NatureScience期刊)。

      從科技創新和產業發展上,人類基因組計劃具有劃時代意義。HGP繼承遺傳學已有的成果,革新研究及產業范式,基于生命大數據將人與生物、人與人、人與物、地球與太空進行連接,與安全、民生、能源緊密關聯,發展大學科、大技術和大產業,是人類命運共同體的紐帶,未來的影響力必將超越互聯網及物聯網。

      為什么?接下來,筆者從科學、技術、產業方面簡析,歡迎更多學者和企業家參與討論。


      科學發現:從單基因到生命組學

      從科學層面,人類基因組計劃推動遺傳學發展到生命組學,即從單基因研究擴展到多基因、基因組學、單細胞、時空組學,形成當前多維、動態、高精度、高通量的生命組學。

      這一方面得益于多國科學家聯合建立系統的大型科學計劃,包括人類基因組計劃(HGP),到國際單倍體計劃(HMP)、千人基因組計劃(1KGP)、DNA元件百科全書計劃(ENCODE)、癌癥基因組圖譜計劃(TCGA)、人類細胞圖譜計劃(HCA)等等。

      這系列科學計劃在樣本數、精度、維度上逐步遞進,不僅吸引多國的研發投入,還將遺傳學、分子生物學、醫學、計算機科學、生物物理相關等多領域的科學家匯聚思想火花,建立跨學科(例如生物信息學);另一方面,大科學計劃積累海量的、多維的樣本數據(數據庫),推動新技術的發明(下文提到),新技術反過來推動科學研究,形成良性循環。

      因此,近10年來,在基因及生命組學領域有一系列重大科學發現成果,特別是與疾病發病機理、診斷與預后相關的生物標志物等,還包括“改寫教科書”級的重大突破,例如RNA序列寫入DNA、父系的線粒體遺傳、發現新的堿基等等。

      其中,我國科學家也作出了重大貢獻,例如說服聯合國教育、科學及文化組織國際生命倫理委員會支持“百慕大原則”(基因測序數據共享)的楊煥明院士,率先開展臨床生化遺傳學研究的羅會元教授,鑒定了中國人β地中海貧血基因突變譜的黃尚志教授,克隆了人類耳聾疾病基因(GJB3)的夏家輝教授,還有曾溢滔教授等學者教授。


      技術創新:成本可控,可及可用

      從技術層面,人類基因組計劃推動基因測序技術在通量、精度和成本可控上大幅提升,使得測序技術與PCR等技術互補,如今基本實現民生項目普惠可及(還有一小段距離)。此外,DNA序列基本“可讀”的基礎,推動基因編輯(基因治療)、基因合成等技術快速發展。

      在DNA測序方面,1992年,馬克·亞當斯(Mark Adams)在美國國家衛生研究院(NIH)的克雷格·文特爾(J Craig Venter)處做博士后研究,提出并初步建立用于分析人的表達序列標簽(EST),后用細菌人工染色體(BAC)克隆技術對人的16號染色體進行測序,和文特爾一起為塞萊拉(Celera)公司引進ABI的300臺毛細管DNA測序儀(Sanger測序)分析人類全基因組序列,類似“競爭”從某種程度推動HGP的進度。

      HGP之后,從Sanger測序發展到下一代高通量測序(NGS)以及單分子/納米孔測序。人的全基因組成本從27億美元(2001年)、10萬美元(2007年)、1萬美元(2011年)下降到500美元(2021年)。盡管目前有部分人因為慣性將這些技術稱為一代、二代、三代(甚至“四代”),但這些代際并不準確,本身沒有迭代之分,均以互補的優勢開展應用。測序技術并非唯一基因檢測技術,生物芯片(DNA Chip)或微陣列(Micorarray)以及PCR技術(包括qPCR、dPCR等)等技術在不同應用場景下,用于基因序列測定。

      除了基因檢測,基于成年體細胞基因編輯技術正發力發展并快速轉化應用。麻省理工學院的華裔科學家張峰創建的Editas Medicine公司開發的基因編輯技術,用于遺傳性失明疾病Leber氏先天性黑蒙癥10型的基因治療(EDIT-101),已于2018年12月1日獲得FDA的IND申請批準,并于2020年3月的1/2期臨床完成首例患者給藥。我國的博雅輯因公司針對輸血依賴型β地中海貧血的CRISPR/Cas9基因編輯療法產品(ET-01)臨床試驗申請也于今年獲批。

      此外,基因合成也獲得科研突破。人工合成酵母基因組項目(Sc2.0 project)已分別于2014、2018年完成兩條染色體的合成,通過改造的酵母可以實現在青蒿素、胰島素的大量生產。除此之外,包括華為、微軟等企業也宣布基于DNA合成技術來開發DNA存儲,來替代目前無法滿足數據存現需求的硅存儲。限于篇幅,更多技術的突破不一一展開。

      在基因技術突破方面,我國科學家和相關機構扮演了重要角色。1968年,華裔科學家吳瑞(Ray Wu)獨創地提出了引物延伸的測序策略,推動基因測序方法發展;20世紀80年代到90年代早期,華人科學家Ellson Chen(基因泰克公司測序部負責人)將DNA測序技術帶入產業[3];楊煥明等華大的科學家們將規?;瘻y序技術帶入中國;湯富酬率先開展單細胞轉錄組學研究;張峰在基因編輯領域,戴俊彪、沈玥等在基因合成領域均站在國際前列。


      產業發展:黃金十年的快速發展期

      在產業層面,人類基因組計劃做出了卓越的貢獻,因為其推動測序技術的成本可控,技術可及及快速轉化應用,大大加速了基因行業的市場教育、產業發展和合作。據基因慧聯合14家機構發布的《2021基因行業藍皮書》,2020 年國內基因行業發生融資事件 127 起,總金額達 386.64 億元人民幣。

      具體的,人類基因組計劃一方面加速測序技術研發投入,使之快速的迭代而得以普及;另一方面,HGP倡導的“共有、共享、共為”理念,吸引各國跨學科學者及產業機構通力合作,共同遵守“百慕大原則”,使得測序技術快速分享,形成一系列專業的軟件工具、數據庫,極大促進基因科技的轉化和應用;最后,推動“組學”(omics)理念,沉淀多維生命大數據。

      總之,人類基因組計劃革新了傳統產業范式,使得科研及產業,數據共享及學科發展,相互促進和融合,形成生命經濟,在科技前沿攻關同時,服務于民生、公衛、司法等項目,并建立未來產業集群。

      HGP之后,此前專注生物芯片的Illumina(因美納)收購Solexa,先后發布HiSeq、Miseq、NextSeq和MiniSeq,大力推動NGS在科研和臨床端應用(尤其是無創產前基因基因檢測,NIPT),從某種程度助力華大成為最大的測序中心;后來,由于商業競爭,華大收購美國的Complete Genomics發展測序儀設備,從某種程度加速Illumina降低上游成本提高服務,自身已在國內市場發布系列成熟產品,在NIPT等領域占據龍頭優勢,其樣本處理設備及其百萬通量的“火眼實驗室”模式在“抗疫”中發揮著至關重要的作用。

      Roche(羅氏診斷)在收購454測序平臺后并未發揮優勢,近年收購Genia Technologies等發展單分子測序市場。Thermo Fisher(賽默飛)收購Life Technologies后,旗下Ion Torrent在臨床占有一定優勢。在單分子測序方面,PacBio和Nanopore公司近年在加大促進從科研向臨床轉化,仍需時日。國產化測序儀在中科紫鑫、華因康等嘗試NGS領域后,真邁生物、齊碳科技等均瞄準單分子/納米孔領域。

      盡管上面花了大量篇幅介紹測序儀及其產業,同時也要看到PCR儀仍是“抗疫”的主要設備(核心原因是周期短),國產PCR類似銳迅生物嶄露頭角;另外,生物芯片在部分疾病篩查方面仍不容忽視,國內代表公司包括博奧生物、伯豪生物等。

      當我們談到產業,往往著墨于上游設備較多,因為這是最為成熟、競爭最為激烈、最基礎的領域(筆者認為尚未形成定局)。而對于中下游,中游唯一成熟的規?;瘧妙I域是NIPT;其次是輔助診斷、DNA司法鑒定等,成熟但規模仍需擴大;對于遺傳病、腫瘤、心腦血管疾病等輔助診斷或早篩仍在發展中,存在商業運營和研發速度及政策監管的平衡。

      基因慧認為,2021 年必將是基因行業的轉折點。

      一方面,新冠疫情帶來行業前所未有的市場教育和資金沉淀(同時意味著對檢測機構的社會責任);另一方面,核心技術、產品上市和資本市場等方面將發生進 一 步的分化。人類遺傳資源管理和生物安全等政策加強,企業在短暫的紅利過后,將面臨更為激烈的競爭,同時需要為改革承擔更大的職責和使命。

      在浪潮中產業瞬息萬變,幾乎唯一可以確定的是,科學、技術、產業的相輔相成將成為這個行業的舵手的基調,其中的核心理念,離不開21年前的人類基因組計劃的”共有 · 共為?·?共享”。而無論是前沿科技研究轉化,行業生態建設還是并購等資本運作,需要牢記這個行業的基本底色:安全可控、民生服務、大數據賦能……


      《2021腫瘤基因及分子檢測藍皮書》啟動
      中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會指導
      復旦中山醫院院長樊嘉院士作序
      基因慧聯合賽默飛/華大/泛生子/金域/桐樹基因等
      歡迎更多臨床專家及機構合作

      以上簡析作為拋磚引玉,難免不足,歡迎指正。為吸引更多討論,我們邀請了19位國內外學者及機構行業代表談談他們對于人類基因組草圖完成的體會和展望。如下:


      光榮與夢想:19位一線行業代表的分享

      中國生化和分子生物學會臨床醫學分會主委、中國生物醫學工程學會醫學檢驗分會會長?康熙雄教授:臨床醫學上一直主要依據家族史來考慮遺傳因素的影響。半世紀前有了G帶染色技術將染色體移位技術作為診斷的主要依據。草圖發布的近20年對臨床帶來質的飛躍。解決了單基因病的診斷、腫瘤篩查性分析、個體化分型以及伴隨診斷等領域的臨床問題。更加期待的是我們利用這一平臺的技術有望結合人工智能和其他臨床手段建立新的探索和新學科的創立。目前,檢驗學科正處于迅猛發展的階段。從傳統的疾病檢驗延伸到疾病控制、健康評價和高危預警時代。包括全方位人體信息采集、組成健康全息、建造數字化健康孿生人、達到預測健康的目的。與此同步,檢驗診斷學也已延伸到健康組學和醫學預測學。人類基因組圖譜計劃將成為關鍵的技術和數據平臺推動預測醫學向前發展,人類對生命健康的預測提供堅實而可靠的數據。


      復旦大學生命科學學院副院長 盧大儒教授:人類期待人類基因組測序和拼裝更精準,從端粒到端粒無間隔;期待基因組解讀、注釋更詳細全面,基因功能研究更深入;基因組醫學臨床應用從疾病預防、診斷、治療和轉化更加精準和普及。最后期待基因組結構解析推動生命起源及合成生物學發展,從認識、解讀到修改、編輯和設計創造。


      哈佛醫學院 沈亦平教授:就我自身的經歷而言,人類基因組計劃對醫學和健康事業的最大影響是從根本上推動了以循證醫學為原則的“對癥下藥”向以機制醫學為原則的“對因下藥”醫學實踐模式。


      復旦大學代謝分子醫學教育部重點實驗室 馬端教授 :人類基因組計劃草圖發布20周年來,讓我感觸最深的突破是測序技術的進步和測序成本下降、疾病基因組不斷破解、越來越多的疾病致病基因和易感基因被發現、藥物基因組在個性化用藥中的巨大作用。我期待未來的測序技術能夠做到測序片段長且準確、快且便宜,疾病數據庫能夠得到更多的共享,基因的解讀和遺傳咨詢能夠更加到位。


      復旦大學 于文強教授:人類基因組計劃的完成讓我們看到了不曾看到的世界,就像我們爬到了山頂,以為站在生命科學的最高處,其實我們只是翻過了一座山,山后不僅有更美麗的風景,同時有更多的層巒疊嶂。表觀基因組無疑是這其中最美的風景,讓我們重新認識生命的多姿多彩,也認識疾病的錯綜復雜。表觀基因組的解析讓我們對許多疾病重新思考,先前基于遺傳學理論的假說需要再求證。未來,我們要更多地站在表觀遺傳學的角度,基于環境與生命的相互作用和影響,對重大疾病提出全新的見解。人類基因組計劃是全人類的財富,它為我們認識自身,理解生命打開了一扇窗,讓我們知道窗外的世界如此精彩。


      北京協和醫院產科 蔣宇林教授:時隔20年,回想人類基因組計劃,簡直是不可能的奇跡。項目在全球集合了數以千計的各個領域技術專家,共同努力,通力合作,在只有最初級的測序技術的情況下,以通過接近手工的方式完成人類基因組測序的宏大工程,想象一下就讓人振奮。我想人類基因組項目帶給我們的不僅僅是人類所有基因圖譜的破解,推動基因科學的發展,更重要的是在這個星球上集合多個領域的頂尖科學家在一起,能夠不分彼此,不求私利,相互配合支撐,通力合作,為了一個純粹的科學目標和理想而努力,并最終取得了成功,它帶給我們的這種精神力量和示范效應在今天來看也是非常寶貴和稀缺的經驗和標桿。在全球疫情依然肆虐的今天,人類基因組計劃的歷史應該在更多的方面帶給我們啟示。


      廣東省婦幼保健院出生缺陷防治與產前診斷中心(醫學遺傳中心)主任?尹愛華:產前篩查與診斷是出生缺陷防控的第二道防線,也是目前阻斷嚴重致死致殘疾病的最有效手段?;驒z測技術的飛速發展讓嚴重遺傳病的產前篩查與診斷從細胞走到基因水平、診斷周期實現數周到數小時,也正從侵入性逐漸向無創性檢測發展。由于胎兒表型的特殊性,希望各種先進的基因檢測技術在產前篩查與診斷中的臨床應用更加理性、規范,與胎兒表型不相關、意義不明確的基因型不要被過度解讀。讓技術的發展真正惠及千萬家庭。


      中日醫院神經科臨床遺傳醫師?顧衛紅:25年前在天壇醫院做住院醫師,直覺“基因“很有趣,未來一定會更加有趣,所以選擇了神經遺傳病專業方向。這20多年見證了基因科技的飛速發展,自己的工作與基因息息相關,深切感受到臨床表型與基因數據的精準連接、表型數據的采集存儲流程化和結構化至關重要,所以盡力做了一些協調連接工作,有幸結識了眾多有識之士,未來大家一路同行!


      北京病痛挑戰公益基金會創始人?王奕鷗:談到基因技術的發展和應用,在罕見病公益領域工作的十幾年,感受最深的是“基因篩查、診斷和治療”三個方面?;蚣夹g的發展讓更多罕見病可以在早期被發現,突破性的基因治療也有誕生,越來越多受罕見病問題影響的人有了更多生育的選擇。期待在未來,尤其是在罕見病基因治療方面可以實現更多突破,助力改變罕見病朋友們的命運。


      華大集團執行董事 朱巖梅:站在今天這一尚未廣為人知的紀念日,回望人類基因組計劃,并展望不遠的“人人基因組”未來,正如手機、互聯網的發展歷史,可以預測,世界必將從“萬物互聯”(Internet of Things,IoT)邁向“萬命互聯”( Internet of Life,IoL)階段。人類對生命的認知將會到達前所未有的新高度,絕對遠遠大于一個多世紀信息鐵路、汽車、互聯網的影響。我稱之為一次根本性的變革(Radical Change),一次范式轉移(Paradigm shift)。


      華為云人工智能領域副總裁 羅華霖:自人類基因組計劃開展以來,科學和技術相輔相成,極大的促進了生命科學和精準醫學的發展。隨著云計算,大數據及人工智能的普及,以華為云為代表的醫療AI新基建設施,讓基因分析的發展有了質的飛躍。隨著基因組研究與藥物研發、臨床研究和人工智能的深度結合,也必將帶來行業范式的變革及數據價值的重新發現。


      齊碳科技聯合創始人 謝丹:正是人類基因組計劃草圖的發布吸引我進入到了基因組學這個激動人心的研究領域。轉眼二十年過去,我們對人類基因組的結構和功能有了深刻的理解。在這個過程中,基因測序技術的快速發展所提供的高通量,低價格的測序數據是基因組學研究和臨床應用爆發的基礎。我們可以看到,基因測序技術更新迭代的步伐還在加速。三代和四代長度長測序技術的發展和成熟正在不斷地完善我們對人類基因組的認識。相信以納米孔測序技術為代表的新一代基因測序技術會持續推動整個基因行業的快速發展。


      華大基因CEO 趙立見:人類基因組工作框架圖發布的20余年,基因組學研究已經如火如荼地從基礎科研邁向臨床應用,而目前技術最成熟、應用最廣泛當屬無創產前基因檢測(簡稱NIPT)。華大基因于2010年完成大規模臨床試驗后全球率先將NIPT應用到臨床。截至目前,NIPT檢測疾病種類已經從3種染色體數目異常擴展至100多種染色體數目和結構異常;檢測成本從數千元降至數百元,累計檢測超過800萬孕婦,大幅提高了我國產前篩查能力,顯著降低了唐氏綜合征等疾病的活產率,為我國出生缺陷防控做出了突出貢獻,衛生經濟學評估NIPT的成本效益比高達1:16,實現了基因技術普惠于民。如今基因科技已經形成貫穿生命全周期,覆蓋全人群的體系,全面應用于出生缺陷、腫瘤及傳感染疾病的防控。我們堅信基因科技必將成為支撐健康中國和2035遠景目標的硬核力量。


      金域醫學副總裁 楊萬豐:人類基因組圖譜發布20年來,高通量測序、全基因組芯片掃描等基因檢測手段的大范圍普及推動了醫療模式的巨大改變。一方面,基因檢測在疾病診斷、預后、風險評估以及治療效果監測等方面的作用越來越重要;另一方面,把臨床意義明確的基因檢測做到更精準,更“價廉物美”,才能惠及于民。未來的基因檢測從技術成型到應用到臨床,還有一條很長的路要走,但是將會越走越順,也會越走越快。


      萬孚生物副總經理?康可人:人類基因組計劃作為生命科學領域的“登月計劃”,20年來有著很多突破性豐碑,最深刻的感觸是基因組與基因檢測已經由科研領域切實的應用于實際疾病診療中,基因檢測已成為腫瘤治療、產前診斷等疾病診療的日常必要手段。期望未來基因檢測技術能夠在小型化、便捷化、快速化方面進一步突破,促進由預防、篩查到診斷、治療的疾病全場景精準醫學的實現。


      海普洛斯創始人 許明炎:人類基因組計劃的完成,預示著人類從分子遺傳學的角度開始重新定義“疾病”和“健康”。精準醫學引領一個醫學新時代?;谀[瘤基因組學的體外診斷技術、創新藥物研發,腫瘤早篩早診成為現實,惠及民生與生命健康。另一方面,以生命科學技術為核心,形成一系列高技術產業集群,為人類社會的發展貢獻經濟效益。期待“人人基因組”時代,人類泛基因組引領醫學研究,提高疾病預防和診治水平,帶動大健康產業發展。


      ?吉因加董事長?易鑫:我第一次接觸基因組是2006年,接下來這15年NGS技術飛速發展,參與過很多影響深遠的大項目。當然對我而言,最有影響力和印象深刻的是國際腫瘤基因組計劃(ICGC)。有幸跟隨楊煥明院士參與這個國際大型協作基因組項目,該項目產生了巨大的科學價值,也為今天腫瘤的精準醫療奠定了基礎。對于未來的期待,是如何用基因組學的技術來攻克癌癥。當然最值得期待的,是用液體活檢的方法來進行腫瘤早篩,如果能得到普及,這是最有效的防控腫瘤的辦法。


      諾唯贊生命科學事業部副總經理 聶俊偉?:人類基因組計劃打開了人類對基因研究與應用的新篇章,推動了測序技術向二代,三代和四代測序技術的發展,讓基因組學研究得以實現,也讓基礎研究的跨越式發展。在臨床應用上無創產前,伴隨診斷,病原宏基因組測序等領域快速發展也都得益于人類基因組計劃推動的測序技術發展,基因組學臨床應用發展對個性化診療和人類健康將產生了深遠的影響。


      WeGene創始人陳鋼:從人類基因組計劃,到人人基因組時代,不僅意味著越來越多的人可以享受基因技術帶來的福澤,也讓基因組學的研究變成了人人都可以參與的研究。2021年,2689位WeGene用戶參與的研究成果發表在皮膚病學的頂級期刊(JID)上,揭開了中國人群敏感皮膚的遺傳學特征。這一切的起點,都是二十年前的人類基因組計劃。向勇于探索生命真諦的科學先驅們致敬!也向每一個參與生命科學研究的普通人致敬。

      參考資料:

      1.?J. Craig Venter1, Mark D. Adams et.,al The Sequence of the Human Genome, Science? 16 Feb 2001

      2. 楊煥明,《基因組學》,科學出版社,2016

      3. 盧德米拉·波洛克等,《基因組臉譜》(Faces of the Genome),2020

      4.?http://sbm.pumc.edu.cn/article/13024

      5.?https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ


      擴展閱讀
      《腫瘤基因及分子檢測藍皮書》啟動中《2021基因行業藍皮書》紙質報告正式發布基因產業的黎明前靜悄悄(上)


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      ☆?國發改《戰略性新興產業發展展望》白皮書執筆

      ☆?參與組織機構發布多項行業共識、團體標準

      ☆?中國遺傳學會生物產業促進委員會委員

      ☆?建立產業業數字化平臺優脈通YourMap?

      ☆?中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會戰略合作單位

      ☆?發布數十份基因及數字生命健康產業行研報告

      ☆?組織基因檢測聯盟(籌)首屆、第二屆會議

      ☆?主辦數字健康私董會、大灣區生命健康創新論壇

      ☆?廣東省精準醫學應用學會政策研究應用分會常委

      ☆?受邀為華西、Illumina、華大、上海交大等作報告

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